北京大學(xué)第一醫(yī)院官網(wǎng)(文獻速遞)

上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma，UTUC）是發(fā)生于腎盂和輸尿管的尿路上皮癌。中國的UTUC與歐美患者相比，占尿路上皮癌的15~20%，遠高于國外患者。與下尿路的膀胱尿路上皮癌相比，UTUC預(yù)后更差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高。對于進展期UTUC患者，根治術(shù)后輔助化療是其標準治療手段，然而腫瘤異質(zhì)性的存在使不同患者對化療藥物的敏感程度不同。個體化精準治療是改善腫瘤患者預(yù)后的理想治療手段，但針對UTUC的個體化精準醫(yī)療缺乏合適的臨床前藥物效果評價模型。

2021年12月17日，北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科聯(lián)合深圳市第二人民醫(yī)院在Advanced Science期刊 (IF=16.8) 在線發(fā)表了標題為Patient-derived Upper Tract Urothelial Carcinoma Organoids as a Platform for Drug Screening的研究成果。該研究首次建立了臨床腫瘤組織來源的UTUC類器官培養(yǎng)體系，極大提高了腫瘤類器官建成的成功率。聯(lián)合Single-cell RNA-seq技術(shù)，該研究證明UTUC類器官可作為新型的腫瘤研究模型，可以針對耐藥細胞開發(fā)新型腫瘤治療策略。北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科周利群教授、李學(xué)松教授以及深圳市第二人民醫(yī)院黃衛(wèi)人研究員為本文共同通訊作者，李志超博士、徐海波博士、鞏艷青博士、陳巍博士以及詹永豪博士為本文共同第一作者。

1.建立臨床腫瘤組織來源的上尿路尿路上皮癌類器官培養(yǎng)體系

首先，研究團隊基于根治性腎輸尿管切除術(shù)的病理組織樣本，對維持類器官生長所通用的生長因子及信號通路調(diào)節(jié)劑進行了測試。結(jié)果表明，R-spondin1、noggin、SB202190等常用的類器官培養(yǎng)基添加劑對UTUC類器官是非必需的；且EGF會顯著降低UTUC類器官培養(yǎng)的成功率，而EGF對于正常組織來源的類器官培養(yǎng)是必需的。通過對培養(yǎng)體系的優(yōu)化，不僅使上尿路尿路上皮癌類器官的培養(yǎng)效率得到極大提升 (圖1A-C)，同時解決了正常組織來源類器官的污染問題 (圖1D)。

圖1. 上尿路尿路上皮癌類器官培養(yǎng)體系的建立

2.上尿路尿路上皮癌類器官維持其來源腫瘤組織的特征

為了驗證培養(yǎng)的UTUC類器官可以精確維持其來源腫瘤組織的特征，本研究對培養(yǎng)的上尿路尿路上皮癌類器官和其對應(yīng)來源的腫瘤組織進行HE染色、免疫熒光染色、外顯子組測序及轉(zhuǎn)錄組測序，并將結(jié)果進行對比分析。研究結(jié)果表明，該體系建立的UTUC類器官能夠保持其原始腫瘤組織的病理形態(tài)結(jié)構(gòu) (圖1E, 圖2)、基因突變特征及基因表達譜特征。

圖2. 上尿路尿路上皮癌類器官的鑒定

3.基于上尿路尿路上皮癌類器官的抗腫瘤藥物的篩選

研究結(jié)果表明不同患者來源的UTUC類器官對于抗腫瘤藥物的敏感性存在巨大差異 (圖3A-C)，同時藥物篩選結(jié)果具有穩(wěn)定性及可重復(fù)性 (圖3E)。FGFR3是UTUC中常見的突變基因，基于腫瘤類器官的藥物篩選結(jié)果表明，含有FGFR3激活突變的腫瘤類器官對Trametinib的敏感性顯著高于FGFR3野生型的腫瘤類器官(圖3D)。

圖3. 基于上尿路尿路上皮癌類器官的抗腫瘤藥物的篩選

4.基于腫瘤類器官模型探究腫瘤耐藥機制及相應(yīng)治療策略

基于腫瘤類器官的抗腫瘤藥物處理及scRNA-seq結(jié)果表明，UTUC類器官經(jīng)過吉西他濱處理后產(chǎn)生了耐藥性 (圖4A-F)，c-Met在吉西他濱處理后的耐藥細胞中表達上升 (圖4G)，而吉西他濱聯(lián)合c-Met抑制劑卡博替尼可以有效逆轉(zhuǎn)吉西他濱耐藥從而殺傷腫瘤細胞 (圖4H)。

圖4. 基于上尿路上皮癌類器官探究潛在治療策略

綜上，UTUC類器官培養(yǎng)體系的建立不僅能夠作為“腫瘤替身”進行臨床前抗腫瘤藥物的療效預(yù)測，為UTUC的個體化精準醫(yī)療提供理論依據(jù)，還可以聯(lián)合使用單細胞測序技術(shù)，研究UTUC耐藥的分子機制及開發(fā)新型的治療策略，有望為UTUC發(fā)展有效的治療策略提供理論和實驗依據(jù)。

北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科暨北京大學(xué)泌尿外科研究所是新中國泌尿外科事業(yè)的發(fā)源地和先行者。自2010年起，本學(xué)科在復(fù)旦大學(xué)發(fā)布的《中國最佳醫(yī)院排行榜》連續(xù)十一年位列本?？剖孜弧Ｗ鳛槿珖攸c?？?，本學(xué)科依托“國家泌尿男生殖系腫瘤研究中心”及“衛(wèi)生部泌尿男生殖系腫瘤醫(yī)療中心”，布局精準醫(yī)學(xué)研究方向，堅持臨床和科研緊密結(jié)合、相互轉(zhuǎn)化，針對UTUC開展了系列臨床和基礎(chǔ)研究。本中心組建了國內(nèi)規(guī)模最大的上尿路尿路上皮癌數(shù)據(jù)庫；主持并制定了多項共識和指南，研究成果被EAU診療指南引用。本中心創(chuàng)建了適合中國人群UTUC系統(tǒng)性診療模式；牽頭成立了中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會上尿路尿路上皮癌（CUDA-UTUC）協(xié)作組，是國際目前參與單位數(shù)量最多、樣本量最大的UTUC多中心學(xué)術(shù)組織，在推動UTUC協(xié)作創(chuàng)新、開展高質(zhì)量臨床循證研究、研究成果和診療規(guī)范的普及推廣及國際合作交流中具有重要影響力。

專家介紹

周利群 教授 教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科及北京大學(xué)泌尿外科研究所所長

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